ГЕНЕТИКА СТАРЕНИЯ И ДОЛГОЛЕТИЯ

Москалев Алексей Александрович

Лаборатория молекулярной радиобиологии и геронтологии, Институт биологии Коми научного центра Уральского отделения РАН, Сыктывкар

Продолжительность жизни является комплексным количественным признаком. Выявление генетических механизмов ее формирования – фундаментальная проблема биологии развития, эволюционной генетики и молекулярной геронтологии. Среди множества факторов, ограничивающих продолжительность жизни организма, включая несчастные случаи, голод, хищничество и паразитизм, только старение является пока неустранимой «внутренней» причиной. Старение протекает с разными скоростями у разных видов, что, по всей видимости, указывает на то, что причиной старения является не только механический износ, но и генетическая обусловленность. Старение – комплексный процесс взаимодействия генов и среды, регулируемый стрессом, метаболическими факторами и репродукцией, а также защитными системами на уровне клетки, ткани и организма. Геномная регуляция еще не доказывает того, что старение «запрограммировано». Изменение активности (экспрессии) определенных генов, наблюдаемое при старении, может быть ответом на случайные повреждения и ошибки (гликирование и перекрестные сшивки белков, оксидативный стресс, повреждения ДНК, эпимутации) или отражать побочные плейотропные (множественные) эффекты генов, контролирующих процессы роста, развития и метаболизма (PI3K, TOR).

Старение – это процесс постепенного угнетения основных функций организма (регенерационных, репродуктивных и др.), вследствие которого организм теряет способность поддерживать гомеостаз, противостоять стрессам, болезням и травмам, что делает гибель неизбежной. Таким образом, стрессоустойчивость является ключевым фактором нашего долголетия. Наши исследования показали, что активность отдельных генов стрессоустойчивости (в частности GADD45) у плодовых мушек дрозофил с возрастом претерпевает существенное снижение. Поэтому мы выполнили индуцированную сверхактивацию экспрессии дополнительной трансгенной копии гена GADD45 в нервной системе дрозофил, что привело к увеличению средней продолжительности жизни самцов и самок дрозофил до 70%, а максимальной – до 50% (Plyusnina et al., 2011). Кроме того, наблюдалось улучшение возрастной динамики двигательной активности и устойчивости к оксидативному стрессу, а спонтанный уровень повреждений ДНК снижался. Биоинформационный анализ, выполненный в среде Ingenuity Pathway Analysis показал (Moskalev et al., 2012), что генные сети, ассоциированные с генами GADD45 у человека, вовлечены в регуляцию отдельных возраст-зависимых патологий (атеросклероз, нейродегенерация, иммуностарение, онкогенез).

Гены, вовлеченные в регуляцию экспрессии GADD45 у млекопитающих, активно изучаются и рассматриваются как гены долголетия. Наши исследования впервые показали роль киназы JNK, деацетилазы SIRT и транскрипционного фактора FOXO в радиационно-индуцированном старении, гормезисе и адаптивном ответе у Drosophila melanogaster (Moskalev et al., 2011). Показано, что у гомозигот по гипоморфным аллелям гена FOXO отсутствует гормезис и адаптивный ответ, проявляющийся в увеличении длительности личиночной стадии развития и продолжительности жизни при воздействии малых доз γ-излучения, в отличие от линии дикого типа Canton-S и FOXO-гетерозигот. Выявлено, что у особей линий дрозофилы, мутантных по генам деацетилазы SIRT и киназы JNK отсутствует гормезис и радиоадаптивный ответ.

Данные, полученные в результате исследований генетики старения и долголетия модельных животных, могут послужить основой для выбора фармакологических мишеней при создании новых лекарственных препаратов против возраст-зависимых патологий. Наши исследования показали, что вещества-ингибиторы сигнальных каскадов PI3K, TOR, NF-kB существенно продлевают максимальную продолжительность жизни дрозофил (Москалев, Шапошников, 2008; Moskalev, Shaposhnikov, 2010; Moskalev, Shaposhnikov, 2011; Shaposhnikov et al., 2011).

Применение потенциальных геропротекторов в клинической практике требует разработки клинической платформы биомаркеров скорости старения, изменение динамики которых могло бы служить сигналом эффективности применяемого вмешательства. Нами разработан подход к оценке возрастных изменений организма, который базируется на недорогом экспресс-методе цитогенетики (методе ДНК-комет) и включает в себя одновременный анализ нескольких параметров, изменяющихся с возрастом, таких как уровень окисленных пуринов, пиримидинов, двухцепочечных разрывов ДНК и % метилированных CpG островков.

Литература

Москалев А.А., Шапошников М.В. Продление жизни Drosophila melanogaster путем специфического ингибирования PI3K // Успехи геронтологии, 2008. - N4. - С. 602-606.

Плюснина Е.Н., Шапошников М.В., Москалев А.А. Геропротективные эффекты активации в нервной системе Drosophila melanogaster гена репарации ДНК D-GADD45 // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. – 2011. – Т. 152, № 9. – С. 310-314.

Moskalev A.A., Shaposhnikov M.V. Pharmacological inhibition of phosphoinositide 3- and TOR-kinase improves survival of Drosophila melanogaster // Rejuvenation Res., 2010. – Vol. 13., N2-3. P. 246-247.

Plyusnina EN, Shaposhnikov MV, Moskalev AA. Increase of Drosophila melanogaster lifespan due to D-GADD45 overexpression in the nervous system // Biogerontology, 2011. – Vol. 12 , N 3. P. 211-226.

Shaposhnikov M.V., Moskalev AA., Plyusnina E.N. Effect of PARP-1 overexpression and pharmacological inhibition of NF-κB on the lifespan of Drosophila melanogaster // Успехи геронтологии. – 2011. – Т. 24, N 3. – С. 405–419.

Moskalev AA, Plyusnina EN, Shaposhnikov MV. Radiation hormesis and radioadaptive response in Drosophila melanogaster flies with different genetic backgrounds: the role of cellular stress-resistance mechanisms // Biogerontology, 2011. – Vol. 12 , N 3. P. 253-263.

Moskalev A., Shaposhnikov M. Pharmacological inhibition of NF-κB prolongs lifespan of Drosophila melanogaster // Aging, 2011. Vol. 3. N4. P. 391-394.

Moskalev AA, Smit-McBride Z, Shaposhnikov MV, Plyusnina EN, Zhavoronkov A, Budovsky A, Tacutu R, Fraifeld VE. Gadd45 proteins: Relevance to aging, longevity and age-related pathologies. Ageing Res Rev, 2012. Vol. 11. N1. P.51-66.

ПОВЕСТКА

заседания  Президиума

Уральского отделения Российской академии наук

17 мая 2012                                                                                    г. Екатеринбург

10:00

1. Научный доклад « Генетика старения и долголетия»

Докладчик доктор биологических наук Москалев Алексей Александрович

2. Об утверждении положения и состава Совета по Арктике Уральского отделения Российской академии наук

Докладчик академик Чарушин Валерий Николаевич

3. О конкурсе проектов фундаментальных научных исследований УрО РАН «Арктика»

Докладчик член-корреспондент РАН Мушников Николай Варфоломеевич

4. О развитии информационных технологий, направленных на создание единого

информационного пространства в Уральском отделении Российской академии наук

Докладчик академик Бердышев Виталий Иванович

5. О проведении VII Российской конференции «Персистенция микроорганизмов»

Докладчик академик Бухарин Олег Валерьевич

6. Утверждение диссертационных советов институтов

ПРОГРАММА

(предварительная)
XII международной молодежной научной школы

«Проблемы фундаментальной и прикладной радиобиологии»

21-25 мая 2012 г.

21 мая – понедельник

10-30   Регистрация участников в административном здании МРНЦ

11-00   Отъезд от административного здания МРНЦ на базу НП «Содействие»

14-00 Открытие

Директор ФГБУ МРНЦ Минздравсоцразвития России, академик РАМН А.Ф. Цыб. Вступительное слово.

Лекция 1

Проф. Петин Владислав Георгиевич (ФГБУ МРНЦ Минздравсоцразвития России, г. Обнинск) "50 лет МРНЦ. Вклад в развитие радиобиологии."

Лекция 2

Проф. Дуброва Юрий Евгеньевич (Лейцесторский университет, Великобритания) «Методы изучения индукции мутаций в половых клетках мышей: прошлое, настоящее и уже наступившее будущее».

20-00 Костёр. Вечер знакомства

22 мая – вторник

10-00 Утреннее заседание

Лекция 3

Проф. Рубанович Александр Владимирович (Институт общей генетики им. Н.И. Вавилова РАН, г. Москва) «Скрытая наследуемость (Missing Heritability Problem) »

Лекция 4

PhD Vladimir Gabai (Boston Univ Medical School, Department Biochemistry) «Роль белков теплового шока в канцерогенезе»

15-00 Вечернее заседание

Лекция 5

Д.б.н.. Серебряный Александр Маркович (Институт химической физики РАН
им. Н.Н. Семенова, Москва) «Адаптивный ответ как проявление стресс-реакций».

Лекция 6

Проф. Ярилин Александр Александрович (Институт иммунологии ФМБА РФ, Москва) «Структура Т-зон лимфоидной ткани в норме и поле действия ионизирующего излучения»

20-00 Спортивные мероприятия, дискотека

23 мая – среда

10-00 Утреннее заседание

Лекция 7

PhD Dmitry Klokov (Radiological Protection Research and Instrumentation Chalk RIver Labs Atomic Energy Canada Limited, Ontario) «Эра гамма-H2AX в радиобиологии: прошлое, настоящее, будущее»

Лекция 8

Д.б.н. Москалев Алексей Александрович (Институт биологии Коми научного центра Уральского отделения Российской академии наук, г. Сыктывкар) "Механизмы радиоадаптации в исследованиях in vivo"

15-00 Вечернее заседание

Лекция 9

Академик РАН Гвоздев Владимир Алексеевич (Институт молекулярной генетики, Москва) «Некодирующие РНК»

Лекция 10

Проф. Ченцов Юрий Сергеевич (Московский государственный университет, г. Москва) «Структура и физиология клетки» Премьера фильма.

19-00 Торжественный ужин

24 мая – четверг

8-00 Экскурсия «1812 год на Калужской земле»

15-00 Вечернее заседание

Лекция 11

Д.б.н. Ульяненко Степан Евгеньевич (ФГБУ МРНЦ Минздравсоцразвития России, г. Обнинск) «Радиобиологические основы андронной терапии»

Лекция 12

Проф. Конопляников Анатолий Георгиевич (ФГБУ МРНЦ Минздравсоцразвития России, г. Обнинск) «Клеточные технологии в регенеративной медицине»

Заключительное слово

Председатель Научного совета РАН по радиобиологии, проф. Бурлакова Елена Борисовна, (Институт биохимической физики им. Н.М. Эммануэля РАН, г. Москва) «Радиобиология XXI века»

Круглый стол. Закрытие

25 мая – пятница

Отъезд в 10-00.

Начало утренних заседаний в 10-00.

Начало вечерних заседаний в 15-00.

Примечание: в программу могут быть внесены изменения

• Moskalev A.A., Shaposhnikov M.V. Pharmacological inhibition of phosphoinositide 3- and TOR-kinase improves survival of Drosophila melanogaster // Rejuvenation Res., 2010. – Vol. 13., N2-3. P. 246-247.
• Plyusnina EN, Shaposhnikov MV, Moskalev AA. Increase of Drosophila melanogaster lifespan due to D-GADD45 overexpression in the nervous system // Biogerontology, 2011. – Vol. 12 , N 3. P. 211-226.
• Moskalev AA, Plyusnina EN, Shaposhnikov MV. Radiation hormesis and radioadaptive response in Drosophila melanogaster flies with different genetic backgrounds: the role of cellular stress-resistance mechanisms // Biogerontology, 2011. – Vol. 12 , N 3. P. 253-263.
• Moskalev A., Shaposhnikov M. Pharmacological inhibition of NF-κB prolongs lifespan of Drosophila melanogaster // Aging, 2011. Vol. 3. N4. P. 391-394.
• Moskalev AA, Smit-McBride Z, Shaposhnikov MV, Plyusnina EN, Zhavoronkov A, Budovsky A, Tacutu R, Fraifeld VE. Gadd45 proteins: Relevance to aging, longevity and age-related pathologies. // Ageing Res Rev, 2012. Vol. 11. N1. P.51-66.
• Moskalev AA, Shaposhnikov MV, Plyusnina EN, Zhavoronkov A, Budovsky A, Yanai H, Fraifeld VE. The role of DNA damage and repair in aging through the prism of Koch-like criteria // Ageing Res Rev, 2012. Vol. 11.