You are viewing aging_genes

Tired of ads? Upgrade to paid account and never see ads again!

Previous Entry | Next Entry

Старение. Хаос.Фракталы

Илья Романович Пригожин и Изабелла Стенгерс в книге «Время. Хаос. Квант: К решению парадокса времени» отмечают, что время, в том виде, как оно входит в фундаментальные законы физики от классической динамики до теории относительности и квантовой физики, не содержит в себе различия между прошлым и будущим. Оно является параметром изменения траектории движущейся частицы, которая может быть обращена.

Траектория - это линия, описываемая материальной точкой при ее движении

Однако в биологии, где царят необратимые процессы – филогенез, онтогенез, старение, понятие стрелы времени является краеугольным. Крайним случаем необратимых систем являются хаотические системы. На наш взгляд старение является примером детерминируемой хаотической динамической системы. Этот вид хаоса порождается не случайным поведением большого количества элементов системы, а внутренней сущностью нелинейных процессов. С одной стороны, по своим проявлениям старение гетерохронно, гетеротопно и гетерокинетично. С другой стороны, старение является закономерным побочным следствием генетически запрограммированных процессов (воспалительных реакций, сенесцентного состояния клетки, стресса эндоплазматической сети и т.д.).

Необратимым называется процесс, который нельзя провести в противоположном направлении через все те же самые промежуточные состояния.

Филогенез - процесс исторического развития групп живых организмов (видов, семейств, отрядов, классов, типов)

Онтогенез - индивидуальное развитие организма от оплодотворения  до смерти

Гетерохронность - несовпадение во времени

Гетеротопность - несовпадение по месту возникновения

Гетерокинетичность - несовпадение по скорости

Развитие хаотической системы характеризуется не только необратимостью, но и ограниченной предсказуемостью. В этом случае мы не можем предсказать одну единственную траекторию развития системы, а можем лишь рассматривать ансамбли траекторий с точки зрения вероятностного описания. Для хаотических динамических систем понятие траектории утрачивает смысл через некоторое характерное время, так называемое время Ляпунова. Чем дольше срок прогноза, тем доскональнее мы должны знать начальные условия. Применительно к старению это может означать примерно следующее. Один-два биомаркера старения нам мало что дадут. Если мы хотим спрогнозировать скорость старения конкретного индивидуума, возможно, нам понадобиться знать такие входящие параметры как его наследственные предрасположенности (SNP и инсерционно-делеционный полиморфизм), транскриптом в целом и динамику экспрессии генов стрессоустойчивости в частности, соотношение про- и антивоспалительных цитокинов, характер процессов регенерации, наличие и стадию развития возрастзависимых патологий, метаболом.  Все это представляет собой громадные массивы данных, касающихся одного конкретного индивидуума, то есть речь идет о необходимости становления персонифицированной медицины.

Время Ляпунова — время, за которое система приводится к полному беспорядку.

SNP - single-nucleotide polymorphism, однонуклеотидный полиморфизм — отличия последовательности ДНК размером в один нуклеотид между гомологичными участками хромосом представителя одного вида.

Транскриптом — совокупность всех транскриптов, синтезируемых группой клеток, включая мРНК и некодирующие РНК.

Экспрессия гена - перенос генетической информации от ДНК к РНК или белку.

Стрессоустойчивость – это способность противостоять разрушительному действию стресса на клеточном и организменном уровне.

Метаболом - это полное описание всех метаболических процессов в организме.

Персонифицированная медицина или персональная медицина – это предоставление всех имеющихся возможностей фундаментальной науки конкретному пациенту.

Еще более вероятностный характер рассмотрению хаотических систем придают взаимодействия: факторы далеко не всегда аддитивно действуют на развитие системы, зачастую они находятся в синергетических (взаимоусиливающих) или антагонистических (взаимоподавляющих) отношениях, что усложняет возникающую картину. Поэтому в случае хаотических систем не удается надежно, достоверно связать между собой причину и следствие.

Аддитивность – общий эффект равен сумме вкладов каждого фактора.

Синергизм - общий эффект превышает сумму вкладов каждого фактора.

Антагонизм - общий эффект меньше суммы вкладов каждого фактора.

Даже доскональное знание начальных условий системы, ансамбли траекторий которой мы исследуем, не гарантирует высоковероятного сценария развития. Все системы, в том числе и человеческий организм, содержат подсистемы, которые постоянно флуктуируют. В состоянии неустойчивости диссипативная система (организм представляет собой таковую, поскольку существует в состоянии неравновесного порядка, энерготраты на поддержание которого компенсируются за счет энергии пищи и кислорода воздуха) является чувствительной к событиям. Разнообразные факторы, в случае старения это состав пищи, температурный и световой режимы, психологические стрессы, инфекции, ошибки молекулярных и физиологических систем, создают состояния, далекие от стационарного равновесия (гомеостаза). Возникают точки бифуркации, в которых система может резко сменить направление своего развития, прийти к новому состоянию. В далеких от равновесия состояниях очень слабые возмущения, или флуктуации, могут усиливаться до волн, разрушающих сложившуюся структуру. В точке бифуркации трудно предсказать, в каком направлении будет происходить дальнейшее развитие системы: станет ли состояние системы более хаотическим или она перейдет на новый, более высокий уровень упорядоченности. Под более хаотическим состоянием применительно к старению организма можно рассматривать возрастзависимую патологию или смерть. Под более упорядоченным – адаптивную реакцию, которая не только устранила возникшие повреждения, но и привела всю систему в более стрессоустойчивое состояние, как в случае гормезиса. В процессе старения также могут рождаться качественно новые высокоупорядоченные патологические структуры, такие как амилоидные и атеросклеротические бляшки, зерна липофусцина.

Флуктуация  - случайное отклонение системы от ее закономерного состояния

Диссипативная система – это открытая система, которая находится далеко от состояния термодинамического равновесия

Точка бифуркации – критическое состояние системы, при котором система становится неустойчивой относительно флуктуаций и возникает неопределенность: станет ли состояние системы хаотическим или она перейдет на новый, более дифференцированный и высокий уровень упорядоченности.

Гормезис - стимулирующий эффект малых доз воздействия, оказывающего токсичный эффект в больших дозах.

Через серию бифуркаций эволюция диссипативной динамической системы приходит в более устойчивое состояние, называемое аттрактором. Аттрактор как бы притягивает траектории развития системы. В простейшем случае геометрически он может представлять собой точку. Например, в изолированной системе движущихся частиц одноточечным аттрактором является термодинамическое равновесие, в случае раскачивающегося маятника – состояние покоя, в жизни клетки – апоптоз или некроз, в онтогенезе индивидуума – смерть. Аттрактор может представлять собой линию (сток для воды), поверхность (ручей впадает в озеро) или объем (шаровая молния – сферический аттрактор). В каждом из этих случаев аттрактору можно приписать размерность: 0 – для точки, 1 – для линии, 2 – для поверхности и 3 – для объема.

Аттрактор – точка или связное множество точек фазового пространства, к которому сходятся все фазовые траектории системы.

Странный аттрактор - это аттрактор, не являющийся регулярным.

Апоптоз – программированная смерть поврежденных или лишних клеток как нормальный физиологический процесс

Некроз – это патологический процесс, выражающийся в гибели сильно поврежденных клеток и сопровождающийся воспалительной реакцией окружающей ткани.

Однако обнаружены хаотические или так называемые странные аттракторы. Геометрия странных аттракторов такова, что они описываются не целыми, а дробными размерностями. Например, побережье Норвегии имеет бесконечную исчерченность и представляет собой промежуточную форму между линией и плоскостью, обладая размерностью посередине между 1 и 2. Облако является еще не объемным телом, но уже не поверхностью и имеет размерность между 2 и 3.


Побережье Норвегии и кучевые облака имеют дробные (фрактальные) размерности

Траектории странных аттракторов описывают стохастические автоколебания временного ряда, например глобальные изменения климата, электрокардиограммы, электроэнцефалограммы или изменения стоимости акций на бирже. На наш взгляд, старение организма также представляет собой странный аттрактор.

Электрокардиограмма – запись электрических полей, образующихся при работе сердца

Электроэнцефалограмма – запись электрических полей, образующихся при работе головного мозга

На рисунке кардиограмма и энцефалограмма как примеры странных аттракторов


Структура странного аттрактора являет собой «фрактальный» объект. Согласно В.Э. Войцеховичу фрактал (от лат. fractus – дробный, ломаный) - переходное, квазиустойчивое состояние становящейся системы, характеризующееся хаотичностью, нестабильностью, которое постепенно эволюционирует к устойчивому, упорядоченному целому. Согласно тому же автору, фрактал – дробное, самоподобное переходное состояние-процесс, структура без элементов. Например, индивидуум от своего рождения до смерти многократно меняет одни атомы, молекулы и клетки на другие, при этом оставаясь индивидуумом. Понятие фрактала впервые ввел в науку математик Бенуа Мандельброт (Mandelbrot, B.B., Les objects fractals: Forme, hasard et dimension, Paris: Flammarion, 1975) для обозначения нерегулярных самоподобных множеств. Фрактал - структура, обладающая самоподобием в разных масштабах (на разных системных уровнях). Поэтому фракталы часто изображают в виде бесконечно самоподобной геометрической фигуры, каждый фрагмент которой повторяется при уменьшении масштаба. Фрактальная геометрия — один из разделов теории хаоса.

На рисунке изображен пример конструктивного фрактала – губка Менгера.

 О фрактальности живых объектов сообщает обширная литература. Следует сразу оговориться, что настоящих фракталов в природе нет, в природе господствуют квазифракталы — их самоподобие не бесконечно.

На фотографиях видно, что квазифрактальная (самоподобная) структура хорошо прослеживается у одной из разновидностей капусты и в стебле папоротника.

Ветвление сосудов (артерия – артериола – капилляр; вена – венула - капилляр) и нейрона (тело – дендриты - отростки) также квазифрактально.

Несмотря на то, что о фракталоподобной природе явления жизни написано немало, фрактальная природа старения (явления, порожденного жизнью и ограничивающего ее) была впервые заявлена в статье, увидевшей свет в начале 2010 года (Москалев А. А. Эволюционные представления о природе старения // Успехи геронтол. 2010. Т.23 № 1. С. 9 - 20). Бесконечно подобные уровни старения также невозможны («атомы не стареют» по мысли И.Р. Пригожина*), но фрактальный принцип может помочь при моделировании процесса старения.

*«С возрастом мы стареем, но этот процесс затрагивает не отдельные атомы и молекулы, а отношения между ними». Пригожин И.Р., Стенгерс И. Время. Хаос. Квант: К решению парадокса времени.

Вполне вероятно, что старение имеет ряд фрактальных свойств. Одна из характерных черт фрактала — самоподобие (части и целое подобны друг другу). Старение самоподобно проявляется на всех уровнях организации жизни — макромолекул, клеток, тканей, организмов. Имеет место молекулярное старение, которое обусловливает старение и убыль клеток, что, в свою очередь, лежит в основе возрастных изменений в тканях, определяя системное старение организма. По подобию, с некоторым допущением можно говорить о старении видов и экосистем. Проф. А. П. Акифьев подметил совпадение (в безразмерных величинах) кривых выживаемости дрозофил, мышей и человека, что может говорить об эволюционном самоподобии старения у разных групп живых существ. Действительно, межвидовое сравнение генов, меняющих свою экспрессию у долгоживущих инсулиновых мутантов нематод, дрозофил и мышей, показало: несмотря на то, что конкретные «эффекторные» гены долгожительства разных видов животных могут быть свои (видоспецифичны), их функциональные классы (гены детоксификации и репарации, белки теплового шока) подобны в эволюции. Фрактальное подобие лежит в основе выявленного акад. В. П. Скулачёвым сходства запрограммированной гибели клетки дрожжей и особи тихоокеанского лосося. Очевидно подобие частичных прогерий и старения: прогерии напоминают ускоренное старение, но комплекс симптомов, их выраженность и последовательность возникновения могут не совпадать с естественным старением.

Исходя из принципа самоподобия, фрактальность процесса старения может иметь такие «практические» следствия, как иерархическую соподчиненность его уровней и то, что в основе сложных процессов старения могут лежать простые правила.

И то, и другое может помочь при математическом моделировании старения в будущем. Еще одно следствие самоподобия: если мы сумеем математически смоделировать старение для одного уровня, данную модель можно будет экстраполировать для прогнозирования старения на всех остальных уровнях организации жизни.

Вторая характеристика фрактала — сочетание стохастических и регулярных черт. Фрактальный принцип старения со всей очевидностью проявляется в сочетании случайных и закономерных причин. Не вызывает сомнения, что имеют место индивидуальные, межвидовые и межфилетические различия скоростей старения, что характеризует его стохастическую сторону. В то же время, многие старческие изменения, характерные для конкретного вида живых существ, воспроизводятся в определенной последовательности от особи к особи, то есть являются регулярными. Еще один пример, соответствующий молекулярному уровню: оксидативные повреждения макромолекул стохастичны, но их сегрегация между двумя делящими ся дочерними клетками и компенсаторный стрессответ — активный запрограммированный процесс, как и программированная гибель клетки при постмитотическом старении.

Таким образом, старение представляет собой возрастзависимый фрактальный рост количества отклонений от гомеостаза на молекулярном, субклеточном, клеточно-тканевом и системном уровнях. Перечисленные уровни старения самоподобны, имеют случайные и закономерные составляющие. Кроме того, самоподобные уровни, в силу дробной размерности фрактала, взаимопроникают друг в друга и являются взаимообусловленными.

Например, спонтанные оксидативные повреждения наиболее чувствительных (GC-богатых) промоторных областей ряда генов (молекулярный и субклеточный уровень) приводят к снижению экспрессии этих генов, что на клеточном и системном (нейроэндокринном) уровнях вызывает запуск положительных и отрицательных обратных связей, вновь изменяющих экспрессию генов. Другой пример взаимообусловленности: окислительные повреждения митохондриальной ДНК (молекулярный и субклеточный уровни) нарушают энергетику клетки (клеточно-тканевый и системный уровни), что способствует еще большему нарушению функции самих митохондрий (субклеточный уровень). Накопление окисленных белков, поврежденных органелл, эндотоксинов ингибирует системы протеолиза, автофагии и детоксикации, что способствует еще большему накоплению «мусора». Тканеспецифическая возрастзависимая дисрегуляция генов апоптоза увеличивает чувствительность к сигналам гибели у одних клеток, но снижает у других: оба варианта нарушения гомеостаза способствуют возникновению возрастзависимых патологий (дегенеративных изменений в постмитотических тканях, онкогенеза и аутоиммунных заболеваний). Наконец, репликативное, стресс-индуцированное и постмитотическое старение клеток нарушает работу нейроэндокринной и иммунной систем, что способствует еще большему накоплению количества стареющих клеток в разных тканях.

Введение представления о фрактальности старения нам представляется важным, поскольку в современной геронтологии распространено мнение об исключительной роли какого-либо одного уровня старения в отрыве от другого — например, нередко противопоставление системного и молекулярного и клеточного уровней. При этом целостная картина старения ускользает от взгляда исследователя.

Comments

( 12 comments — Leave a comment )
expertlight
Feb. 22nd, 2011 07:49 pm (UTC)
Фрндовское пожелание. Длинные посты желательно под кат ставить.
aging_genes
Feb. 22nd, 2011 08:07 pm (UTC)
Спасибо за совет, вроде научился!
expertlight
Feb. 22nd, 2011 09:06 pm (UTC)
Пожалуйста. =)
m_batin
Feb. 23rd, 2011 10:20 pm (UTC)
Не чего. Не нравится - пусть не читают. Не на развлечение подписались. Делай как сам считаешь нужным?
v_derevyanko
Feb. 22nd, 2011 09:15 pm (UTC)
Все это конечно прекрасно, как и резюмирующее "...смотреть на проблему ширше".

Но именно эта диссипативная система, с завидной стабильностью проходящая точки бифуркации, с еще большим упрямством упирается любой схеме терапии и профилактики. Детерминированность направления нашего движения насколько всеобъемлюща, что любое вмешательство в процессы дегенерации воспринимает как еще большее смещение от гомеостаза. Как мне помнится, эксперименты с теломеразами закончились взрывной онкологией?

Таким образом, любые точечные влияния, направленные на возврат к более "молодой" стадии онтогенеза как правило заканчиваются неудачей. Сама традиционная техника постановки экспериментов такова, что направлена на выявления корреляций между опытным (однокомпонентным) образцом и контролем. Это все равно что в лодке грести ложкой.

Вообще же говоря, синергетика - отличный ключ к системному подходу, но сегодня вопрос даже не в подходах, а в технике произвольных манипуляций с соответствующими веществами, определении таковых в геноме, способе их доставки и регуляции дозы. Я с год-полтора назад читал о масштабном статистическом изучении генотипов стариков, в результате которого выявлены именно "ансамбли" функционально связанных генов. Опять же (Ваши?) исследования в области защиты митохондрий от окисления и множество других работ по свободно-радикальным протекторам имеют место быть. Т.е. уже сегодня существует вполне себе работоспособная модель и направление из десятков серьезных тем. Однако, прорыва не происходит. Думаю во многом из-за того что исследователи вынуждены работать в "боксерских перчатках", а потом уже из-за профессиональной зашоренности.

Во многом прогресс в изучении геномов сегодня обусловлен как раз появлением доступных настольных систем секвенирования. Если бы что-либо такого же масштаба объявилось для манипуляций с метаболизмом, какие-нибудь революционные векторы - это было бы вправду здорово.
aging_genes
Feb. 22nd, 2011 09:57 pm (UTC)
Спасибо за комментарий!. Я считаю что надо увеличивать надежность системы, повышая эффективность механизмов стрессоустойчивости. Увеличение экспрессии гена Gadd45 в наших экспериментах позволило существенно увеличить среднюю и максимальную продолжительность жизни дрозофил. Сейчас ищем средства чтобы вести экспертменты с этим геном у мышей.
v_derevyanko
Feb. 23rd, 2011 09:47 am (UTC)
Спасибо Вам!
Алексей, ничтожно мало информации в открытом доступе по Gadd45. По крайней мере, в источниках типа Википедии. Единственная статья в один абзац. В абстракте по Вашей работе ясно, что мухи чувствуют себя неплохо, а также что ген зависим от пола. Он что, сцеплен с Х-хромосомой?

В Ваших ссылках нашел только схему, но непосвященному она мало что скажет. В общих чертах понятно - стимуляция репараций посредством связывания с другими белками, а также, по-видимому, прямое деметилирование. А как можно добиться сверхэкспрессии? Воздействие на соответствующий промотор? И насколько значим эффект?

У Скулачева, который похоже звезда :-), препараты существенно не увеличивают максимальную продолжительность жизни. Только средние показатели. У Вас с этим действительно лучше?
aging_genes
Feb. 23rd, 2011 10:15 am (UTC)
Re: Спасибо Вам!
У дрозофилы GADD45 находится на 2-й хромосоме, т.е. не сцеплен с полом. Просто сверхэкспрессия GADD45, которую мы индуцировали в нервной системе дрозофил, была более выражена у самцов, чем у самок. Соответственно продление жизни у самцов было более явным. У дрозофилы сверхэкспрессия вызывается довольно хитрой процедурой. То что мы хотим сделать на мышах, можно почитать по ссылке http://www.aging-genes.ru/?act=taskpage&id=34
Эффект на продолжительность жизни дрозофил есть на диаграмме http://www.aging-genes.ru/?act=taskpage&id=37. Конечно мы продлеваем максимальную продолжительность жизни, без этого говорить о замедлении старения нельзя.
v_derevyanko
Feb. 23rd, 2011 11:13 am (UTC)
Ок, по дороге набрел на сайт NСBI. Там, думаю, все ответы. По крайней мере нашел вектор:
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12915687 На стадии лабораторных исследований, наверное, чем-то подобным все и пользуются. К человеку это скорее всего неприменимо, но ведь до этого еще далеко.

Были бы деньги - обязательно дал бы Вам на IVIS.

aging_genes
Feb. 23rd, 2011 11:19 am (UTC)
Спасибо за ссылку. Вероятнее всего промотор GADD45 при старении гиперметилируется, поэтому вероятно что аденовирусный вектор поможет ненадолго. Это довольно малые белки, в конце концов их надо научиться прицельно доставлять в клетки-мишени.
imbg
Feb. 23rd, 2011 05:46 am (UTC)
Вы первый смогли объяснить мне, что такое фрактал и каково его отражение в живом мире. :)
aging_genes
Feb. 23rd, 2011 08:03 am (UTC)
Спасибо! У Вас очень интересный журнал!
( 12 comments — Leave a comment )

Profile

aging_genes
aging_genes

Latest Month

January 2015
S M T W T F S
    123
45678910
11121314151617
18192021222324
25262728293031

Tags

Powered by LiveJournal.com
Designed by Lilia Ahner