Метаболическое перепрограммирование и развитие рака (продолжение)

Интересно, что сопутствующие мутации в KRAS и STK11 также задействованы при PDAC, но механизмы отличаются от таковых при раке легких. В мышиных моделях PDAC эти мутации синергически активируют синтез серина и донора метила S-аденозил метионина, субстрата для метилирования ДНК (48). Это приводит к увеличению метилирования генома у модельных животных, что способствует росту опухоли.

Ингибирование серинового биосинтеза или ДНК-метилтрансфераз уменьшает рост опухоли в этих моделях.

Микроокружение опухоли также эволюционирует, поскольку клинически выраженные опухоли возникают из небольших предраковых состояний. Микросреда может создавать целый ряд внеклеточно-автономных факторов давления на раковые клетки, в том числе недостаток питательных веществ и кислорода, подкисление внеклеточного пространства и аберрантные клеточно-матричные и межклеточные взаимодействия (2, 49). Развитие опухоли требует, чтобы раковые клетки были способны вынести это давление и выработали механизмы для дальнейшего размножения. Управляемая онкогенами экспрессия переносчиков питательных веществ (24, 50), способность получать энергию из разнообразных источников питательных веществ - включая захваченные клеткой белки, переработанные органеллы и некротический мусор (51–54) - и метаболическая кооперация среди раковых клеток или между раковыми клетками и стромальными клетками ткани (55, 56), вероятно, способствуют улучшению состояния опухолевых клеток в стрессовом микроокружении.

Collapse )

Метаболическое перепрограммирование и развитие рака (начало)

Брэндон Фобер, Эшли Солмонсон, Ральф Дж. Деберардинис

https://science.sciencemag.org/content/368/6487/eaaw5473

ПРЕДПОСЫЛКИ: То, что метаболическое перепрограммирование является отличительной чертой злокачественной опухоли, впервые признанно столетие назад. В некоторых случаях, перепрограммированные метаболические эффекты могут быть использованы для диагностики, мониторинга и лечения рака. Стереотипная метаболическая активность в культивируемых раковых клетках, в частности, аэробный гликолиз, катаболизм глютамина, макромолекулярный синтез и окислительно-восстановительный гомеостаз - поддерживают условия экспоненциального роста и распространения [опухоли]. Эти пути находятся под клеточно-автономным контролем онкогенными сигнальными и транскрипционными сетями. Это породило широко распространенное мнение о том, что основной набор фиксированных метаболических зависимостей окажется отличной терапевтической мишенью для различных типов рака.

Несколько ингибиторов метаболизма, предназначенных для этих путей, прошли клинические испытания.

Collapse )

Обзор докладов конференции Способы достижения активного долголетия (Казань, 2018)

Настоящий сборник содержит краткий обзор ключевых докладов, представленных на международной конференции «Способы достижения активного долголетия». Доклады освещают современные представления о механизмах старения и подходах к исследованию процессов старения, о профилактике возраст-зависимых изменений. Приведены научно-практические рекомендации, которые могут способствовать обеспечению здорового и продуктивного долголетия.

Сборник предназначен для специалистов в областях биогеронтологии, генетики продолжительности жизни, фармакологии, преподавателей и студентов биологических специальностей.
Скачать

МЕЖДУНАРОДНАЯ КОНФЕРЕНЦИЯ «ГЕНЕТИКА ПРОДОЛЖИТЕЛЬНОСТИ ЖИЗНИ И СТАРЕНИЯ», Сыктывкар 12–15 апреля 2010

В Институте биологии Коми НЦ УрО РАН 12–15 апреля 2010 г. проведена Международная конференция «Генетика продолжительности жизни и старения». Мероприятие организовано Геронтологическим обществом при РАН и Инсти тутом биологии Коми НЦ УрО РАН при поддержке Российского фонда фундаментальных исследований (грант № 10-04-0620-г), некоммерческого фонда «Наука за продление жизни», частной исследовательской организации «Институт биологии старения», литовского международного некоммерческого фонда «Life extension research foundation», агентст ва «Химэксперт», ООО «Рош диагностика Рус». В конференции приняли очное участие 68 человек, из них 53 иногородних, представляющих 35 научных и учебных учреждений. Были представители из 7 стран (Россия, Латвия, Литва, Беларусь, Украина, Израиль, Канада) и 19 городов (Бер-Шева, Волгоград, Екатеринбург, Иркутск, Красноярск, Москва, Новосибирск, Пущино, Санкт-Петербург, Уфа, Вильнюс, Волгоград, Минск, Киев, Озерск, Сыктывкар, Рига, Харьков, Чак Ривер). В числе участников  3 чл.-кор. РАН, 2 чл.-кор. РАМН, 23 доктора  наук, 22 кандидата наук. В работе конференции приняли участие 20 молодых ученых, аспирантов и студентов моложе 35 лет.
В рамках конференции были организованы и проведены пленарные и тематические заседания, а также стендовая сессия по следующим основным направлениям: 1) генетический и эпигенетический контроль продолжительности жизни; 2) математическое моделирование и эволюция процессов старения; 3) популяционная гетерогенность продолжительности жизни; 4) средовые модификаторы старения; 5) геропротекторы, адаптогены, биомаркеры старения. С приветственным словом к участникам конференции обратились президент Геронтологического общества при РАН В. Н. Анисимов, директор Института биологии Коми НЦ УрО РАН А. И. Таскаев, председатель Коми научного центра УрО РАН чл.-кор. РАН А. М. Асхабов.
В ходе конференции заслушано 18 пленарных и 26 секционных докладов, проанализировано 11 стендовых сообщений.
В пленарной лекции «Старение и канцерогенез» проф. В. Н. Анисимов (НИИ онкологии им. Н. Н. Петрова Росмедтехнологий, СанктПетербург) представил доказательства наличия общих механизмов старения и рака на молекулярном, клеточном, тканевом и системном уровнях организма. Сделан вывод о том, что старение сопровождается накоплением инициированных клеток в тканях-мишенях, в результате чего старые животные более чувствительны к опухолевым промоторам. Старение тканеспецифически модифицирует чувствительность к канцерогенам. Антидиабетический бигуанид метформин снижает частоту спонтанных опухолей и увеличивает продолжительность жизни крыс. Искусственное продление длины светового дня вызывает сбои в функционировании клеточных часов, иммунной и нейроэндокринной систем, что приводит к метаболическому синдрому, ускоренному старению и увеличению частоты возникновения рака.
Чл.-кор. РАН Б. Ф. Ванюшин (Московский государственный университет им. М. В. Ломоносова, Институт физико-химической биологии им. А. Н. Белозерского) в пленарной лекции «Эпигенетика — наука XXI века» показал, что степень метилирования ДНК уменьшается с возрастом и, в известной мере, она может служить «биологическими часами», по которым судят о реализации программы онтогенеза и о продолжительности жизни. В то же время метилирование ДНК модулируется антиоксидантами и коррелирует с их геропротекторными свойствами. Нарушение метилирования (дефицит доноров ме тильных групп, недостаточность фолиевой кислоты, витамина В12 и др.) вызывает преждевременное старение. Однако обратный процесс, суперметилирование ДНК, обусловливает возникновение рака.
Чл.-кор. РАН О. А. Донцова (Московский го сударственный университет им. М. В. Ломоносова) в пленарной лекции рассказала о структуре, функции, регуляции и роли теломер и теломеразы в старении.
Асп. А. Г. Королева (Лимнологический институт СО РАН, Иркутск) выявила динамику изменения длины теломерных последовательностей ДНК у некоторых планарий (Plathelminthes, Turbellaria, Tricladida) озера Байкал; долгоживущие крупные виды характеризовались большей длиной теломер.
Президент биохимического общества при РАН чл.-кор. РАН А. Г. Габибов (Институт биоорганической химии им. академиков М. М. Шемякина и Ю. А. Овчинникова РАН, Москва) в пленарной лекции «Аутоиммунные процессы и деградация аутоантигенов» раскрыл свойства каталитических антител и области их применения для лечения заболеваний, в том числе болезней старения.
Чл.-кор. РАМН В. С. Баранов (НИИ акушерства и гинекологии РАМН им. Д. О. Отта, Российский центр пренатальной диагностики, Санкт-Петербург) представил пленарный доклад «Геном человека, предиктивная медицина и геномика старения», в котором проиллюстрировал, каким образом идентификация генов и анализ их функций у человека позволяет понять основные молекулярные механизмы старения, разработать новые пути профилактики и лечения болезней старения. В частности, установлена высокодостоверная ассоциация со старением генов FOXO1A, FOXO3A, GARDH, KL, LEPR, PON1, PSEN, SOD2, WRN и более 30 SNP. Рассмотрен метод общегеномного скрининга ассоциаций (GWAS) как качественно новый этап в поисках генов старения и генов — кандидатов возрастзависимых заболеваний.
Докт. биол. наук О. Е. Мустафина с сотрудниками (Институт биохимии и генетики Уфимского научного центра РАН, Уфа) выявила ассоциации с возрастом полиморфных локусов генов ACE, PON1, CAT, SOD2, IL-6, IL-10, TNF-α, MSRA, SIRT1 и обнаружила их гендерные особенности (у мужчин — PON1 и АСЕ; у женщин — TNF-α и SIRT1).
Асп. Т. Ю. Смирнова (Институт цитологии РАН, Санкт-Петербург) осуществила поиск генетических коррелятов, задействованных в обеспечении когнитивных аспектов активного долголетия, на примере ангиотензинпревращающего фермента.
Канд. биол. наук О. С. Глотов (НИИ акушерства и гинекологии им. Д. О. Отта РАМН, Российский центр пренатальной диагностики, Санкт-Петербург) в докладе «Спорт, долголетие, гены» рассмотрел ключевые условия, влияющие на долголетие человека: состав и режим питания, физическая активность, стресс, вредные привычки, экология, лекарства. Внешняя среда определяет 70 % продолжительности жизни человека. Такие факторы, как избыточная масса тела и ожирение, курение и отсутствие физической активности сокращают среднюю продолжительность жизни человека на 10 лет.
Проф. В. Э. Фрайфельд (Негевский университет им. Бен-Гуриона, Бер-Шева, Израиль), используя компьютерные данные генетического анализа, показал, что у разных модельных видов животных и у человека имеется около 800 генов продолжительности жизни. Было получено распределение продуктов этих генов по функции и внутриклеточной локализации, которое показало, что наиболее представленными оказались ядерные белки и факторы межклеточной передачи сигнала. Между продуктами генов продолжительности жизни наблюдается взаимодействие, что позволяет организовывать их в так называемые генные сети. Генные сети можно составлять и для разных возрастзависимых заболеваний (рака, атеросклероза, диабета II типа, болезни Альцгеймера). Сопоставление генных сетей генов продолжительности жизни и возрастзависимых заболеваний у человека выявило наличие 643 общих генов. Результаты анализа позволили создать онлайн-ресурс, посвященный генным сетям продолжительности жизни, расположенный по адресу http://netage-project.org. В докладе «Существуют ли гены старения?»
Проф. Е. Г. Пасюкова (Институт молекулярной генетики РАН, Москва) осветила проблему поиска генов продолжительности жизни у модельного объекта дрозофилы. Согласно проведенному исследованию, гены продолжительности жизни организуют сложные сети, опосредующие взаимодействие факторов внешней среды (кислород, температура, пищевые сигналы) и физиологических процессов в различных тканях (клеточное дыхание, сигнальные пути, транскрипция и трансляция, аутофагия, репарация повреждений).
Проф. Л. В. Омельянчук (Институт химической биологии и фундаментальной медицины СО РАН, Новосибирск) рассказал о современных инструментах для генетической диссекции функции гена у Drosophila melanogaster. Сотрудники группы молекулярной радиобиологии и геронтологии Института биологии Коми НЦ УрО РАН (Сыктывкар) представили цикл работ, посвященных выявлению новых генов продолжительности жизни у дрозофилы.
В докладах докт. биол. наук А. А. Москалёва, канд. биол. наук М. В. Шапошникова, асп. Е. Н. Плюсниной было показано, что сверхэкспрессия генов UPD, PARP-1 и GADD45 в нервной системе существенно продлевает жизнь особей дрозофил.
Асп. О. А. Малышева выявила роль генов FOXO и SIRT2 в увеличении продолжительности жизни при укорочении длины светового дня.
Асп. И. О. Велегжанинов показал возрастзависимую динамику изменений показателей генетической стабильности, апоптоза, продолжительности жизни и массы тела самцов и самок мышей, подвергшихся на ранних стадиях развития хроническому облучению ионизирующей радиацией в малых дозах (8 сГр).
Докт. Д. Ю. Клоков (Atomic Energy of Canada Limited AECL Chalk River Laboratory, Canada) в своей работе показал: несмотря на то, что облучение малыми дозами ионизирующих излучений (10 сГр) вызывает адаптивную реакцию, проявляющуюся в повышении выживаемости мышей после острого облучения в большой дозе, индукция репарации двунитевых разрывов ДНК (негомологичного воссоединения концов) не является причиной такого адаптивного ответа. В дальнейшем планируется изучить роль активации иммунных процессов и транскрипционного фактора FOXO.
Докт. биол. наук Л. Н. Шишкина (Институт биохимической физики им. Н. М. Эмануэля РАН, Москва) показала, что полевки-экономки, длительное время обитающие в разных радиоэкологических условиях и в условиях техногенного радиоактивного загрязнения биоты, проявляют возрастзависимые изменения перекисного окисления липидов.
Асп. М. А. Климович из этого же института выявил возрастные изменения состава фосфолипидов в тканях лабораторных мышей, оказывающие влияние на функциональные характеристики печени.
Проф. А. Н. Хохлов (Московский государственный университет им. М. В. Ломоносова) представил данные, свидетельствующие о функциональном старении половых клеток с возрастом индивидуума, обзор методов оценки окислительных повреждений ДНК при клеточном старении, а также результаты, указывающие на геропротекторные свойства веществ, вызывающих мягкое разобщение в процессе митохондриального дыхания.
Проф. Х. К. Мурадян (Институт геронтологии АМН Украины, Киев) обнаружил, что содержание имаго дрозофил в атмосфере умеренной гипоксии и гиперкапнии увеличивает продолжительность жизни и повышает выживаемость при стрессах. Восстановительные атмосферы, в частности, содержащие в небольших количествах водород, аммиак и сероводород, способны продлевать жизнь модельным животным.
Докт. биол. наук А. М. Вайсерман из этого же института раскрыл понятие гормезиса (стимулирующего эффекта малых доз стрессорных воздействий) и его эпигенетическую природу применительно к увеличению продолжительности жизни.
Докт. биол. наук Г. В. Оленев (Институт эко логии растений и животных УрО РАН, Екатеринбург) на примере цикломорфных млекопитающих (мышевидных грызунов), обитающих в условиях дикой природы, выявил два альтернативных типа онтогенетического развития с характерными скоростями старения и продолжительности жизни особей, совместное существование которых обеспечивает максимальную приспособленность популяции как системы и максимальную эффективность ее функционирования в условиях сложной и динамичной среды. При этом бивариантность развития является неспецифическим механизмом популяционной регуляции, основой структурнофункциональных перестроек, обеспечивающих популяции возможность адаптивного «маневра» при изменении условий среды, особенно в критические периоды ее жизни.
Сотрудник этого же института канд. биол. наук Н. Е. Колчева предложила в качестве биомаркера хронологического возраста мышевидных грызунов из природных популяций использовать абразивный износ жевательной поверхности моляров. Она показала, что динамика процессов зимней элиминации зверьков приводит к трансформации возрастной структуры на разных фазах популяционного цикла: постарение популяции в годы низкой численности и омоложение в годы высокой численности.
Докт. биол. наук Г. В. Беньковская (Институт биохимии и генетики Уфимского научного центра РАН, Уфа) выявила популяционные механизмы изменения продолжительности жизни имаго Musca domestica L. после токсического стресса, такие как наличие субпопуляций особей с разной чувствительностью к стрессу и динамика плодовитости.
Проф. В. Н. Новосельцев (Институт проблем управления РАН, Москва) провел системный компьютерный анализ энергетического ограничения питания у дрозофил, который показал, что первопричиной изменения продолжительности жизни является нарушение энергетического баланса и его последующее восстановление. Анализ показывает, что при нарушении энергетического и компонентного балансов, наряду с ожирением, ведущую роль играет яйценесение.
Сотрудник того же института канд. техн. наук А. И. Михальский провел моделирование возрастной реакции на умеренные стрессовые воздействия нематод, показав, что многократный умеренный тепловой шок у данного объекта ведёт к снижению величины параметра начальной смертности в кривой Гомпертца и замедляет темп роста смертности с возрастом.
Ст. науч. сотр. Института биохимической физики им. Н. М. Эмануэля РАН (Москва) А. В. Халявкин в докладе «Средовая модификация генетического потенциала долголетия» доказал, что факторы среды влияют на характер старения и выживания не непосредственно, а сигнально — через регуляторные и управляющие системы организма. Неадекватный набор стимулов окружающей среды может индуцировать состояние неполного самоподдержания организма — его старение. Изучение стареющего организма вне его естественной среды обитания является изучением старения как артефакта влияния неадекватного окружения. Целенаправленная перенастройка параметров управляющих систем способна активировать восстановительный потенциал организма даже в не адекватных внешних условиях.
Доц. кафедры генетики СПбГУ канд. биол. наук С. В. Мыльников провел оценку наследуемости параметров смертности кривой выживаемости и параметров Гомпертца для модельного объекта дрозофилы.
Проф. С. Л. Стволинский (Научный центр неврологии РАМН, Москва) представил свидетельства геропротекторных свойств дипептида карнозина и его производных.
Проф. Н. Г. Колосова (Институт цитологии и генетики СО РАН, Новосибирск) выявила положительное действие антиоксиданта SkQ при возрастных изменениях сетчатки и хрусталика глаза крыс линии OXIS.
Асп. А. В. Аркадьева (Институт цитологии РАН, Санкт-Петербург) представила результаты исследования действия метформина как геропротектора на фибробластах кожи мышей линии SHR.
Асп. А. К. Воробьёва (Институт биохимической физики им. Н. М. Эмануэля РАН, Москва) обнаружила, что эфирное масло чабера садового — природный антиоксидант, являющийся эффективным профилактическим средством возрастзависимых изменений на клеточном уровне.
Докт. хим. наук Л. С. Кочева (Сыктывкарский государственный университет, Сыктывкар) доказала положительные энтеросорбентные свойства гидролизного лигнина для профилактики возрастных заболеваний. Таким образом, наиболее перспективными векторами развития геронтологии являются: поиск генов продолжительности жизни у модельных животных и их полиморфизмов у человека, выявление эпигенетических детерминант и биомаркеров старения, новых геропротекторов и адаптогенов. В связи с успехом данного мероприятия участники конференции предлагают сделать ее регулярной и провести следующую конференцию в апреле 2012 г.
УСПЕХИ ГЕРОНТОЛОГИИ • 2010 • Т. 23, № 3 С. 496-499 Москалев АА, Шапошников М.В.

IAGG2017. Секция Role of Microbes in the Development of the Alzheimer Disease (Роль микробов в БА)

В рамках Всемирного конгресса геронтологов и гериатров в Сан-Франциско прошел необычный симпозиум, на котором известные ученые из Оксфорда, Стенфорда и др. научных центров представили экспериментальные свидетельста возможной роли патогенов в развитии болезни Альцгеймера.

Ruth Itzhaki (University of Manchester and University of Oxford)
Известно, что вирус простого герпеса HSV1 обнаруживается в головном мозге пожилых людей. Он может там проявлять активность и наносить повреждения. Носители APOE-ε4 аллели не только имеют больший риск болезни Альцгеймера, но и герпесных высыпаний и других инфекционных заболеваний. Инфицированные HSV1 нейроны в культуре или в инфицированном мозгу мыши выделяют Aβ. Выявлена колокализация ДНК HSV1 с амилоидными бляшками в мозге пациентов с болезнью Альцгеймера.
Комбинация ацикловира и ингибиторов проникновения ретровирусов в клетку (фуканами) снижает выработку Aβ и P-tau. Вакцинация мышей предотвращает латентное накопление HSV1 в головном мозге.

Judith Miklossy (Prevention Alzheimer International Foundation. International Alzheimer Research Center)
Общее число пациентов с деменцией во всем мире оценивается в 35,6 млн. человек и, как ожидается, будет удваиваться каждые 20 лет. Общее количество новых случаев деменции ежегодно во всем мире составляет около 7,7 млн. человек. (Деменция: приоритет общественного здравоохранения. ВОЗ, WM200). Общая оценка мировых потерь из-за деменции составляет около 604 млрд. долларов в год. К середине века мир столкнется с беспрецедентной проблемой здравоохранения.
Механизм болезни Альцгеймера связывают с накоплением на мембранах нейронов растворимых олигомеров бета-амилоида, способных образовывать поры, приводящие к гибели клеток. Они также обладают противовирусными свойствами.
Амилоид бета накапливается в старческих бляшках в межнейронном пространстве, но его можно найти и в нейронах. Еще один признак Альцгеймера, гиперфосфорилированный тау пептид является основным компонентом парных спиральных нитей (PHF) в нейрофирилларных клубках.
Различные спирохеты могут быть связаны с развитием болезни Альцгеймера. В частности, изменения в ткани мозга при болезни Альцгеймера похожи на изменения при заражении сифилисом. Также можно наблюдать колокализацию амилоидных бляшек и антигенов, свидетельствующих о заражении Borrelia burgdorferi, возбудителем боррелиоза (болезни Лайма). При поражении боррелиозом в нейронах начинает продуцироваться бета-амилоид, кортикальная атрофия и деменция. Возможна роль и периодонтитных спирохет. Если концепция верна, то подбор антибиотиков может помочь замедлить развитие болезни Альцгеймера.
Предполагаемый механизм патогенеза:

Brian Balin (Philadelphia College of Osteopathic Medicine)
Автор с коллегами в 1998 г. в головном мозге пациентов с болезнью Альцгеймера обнаружил бактерий Chlamydia pneumoniae. Путь инфекций к головному мозгу может быть либо системным (легкие-кровь-гемато-энцефалический барьер) или прямым (через обонятельную систему). Chlamydia pneumoniae – главный возбудитель пневмонии, но также есть ассоциация этого возбудителя с мутацией APOE-e4, атеросклерозом, сахарным диабетом (индукцией инсулинорезистентности), нейротравмами, которые тоже являются в свою очередь факторами риска болезни Альцгеймера. Нейротравмы являются фактором нарушения целостности гемато-энцефалического барьера, что делает мозг доступным для разных инфекционных агентов.

Annelise E. Barron (Stanford University)
Кателицидиновый пептид человека, LL-37, представляет собой эффектор врожденного иммунитета, повсеместный в тканях и представленный в большинстве типов клеток.
LL-37 играет важную роль в противовирусном, противобактиреильном, противогрибковом, противопаразитическом и противораковом иммунитете неспецифического действия.
LL-37 способен связываться с ДНК, РНК, рибосомами. F-актином, глюкозаминогликаном, участвуя в функционировании токсин-антитоксиновой системы. Кателицидиновые пептиды входят также в состав змеиного яда.
LL-37 связывается с Aβ42 и может модулировать образование фибрилл Aβ. Оба пептида имеют сходный размер и химическое сходство по типу аминокислот, что навело авторов на мысль об их взаимодействии по типу токсин-антитоксин.
Воздействие на культуру клеток кишечной палочки показало сходное бактерицидное действие LL-37 и бета-амилоида
LL-37 способен вызвать нейрональное воспаление.

Tamas Fulop (Universite De Sherbrooke)
Автор считает, что гипотеза амилоидного каскада, объясняющая развитие болезни Альцгеймера, не верна:
1. Амилоидн бета обнаруживается у многих пожилых людей без деменции
2. Многие больные деменцией не имеют амилоидных отложений в мозге
3. Без сопутствующих сосудистых изменений нет клинических проявлений (исследование Nun)
4. Клинические испытания, направленные на ликвидацию бета-амилоида, являются успешными, но не имеют клинической значимости и опасны.
Напротив, показана антивирусная активность Aβ пептидов в отношении вирусов, покрытых мембраной, таких как вирус простого герпеса HSV-1 и вирус гриппа. Aβ образуется в ответ на попадание в нейрон HSV-1. Aβ способен образовывать каналы в оболочке мембранных вирусов и тем самым предотвращать инфицирование и их репликацию.
Автор предполагает, что накоплено достаточно свидетельств того, что выработка Aβ-пептидов нейронами является защитным механизмом для прямого ингибирования репликации HSV-l после реактивации.